Tumores encogiéndose: El escáner PET de un paciente de melanoma muestra una reducción significativa del tamaño y el número de tumores (en negro) 15 días después del tratamiento con un fármaco experimental.
Un fármaco experimental diseñado para bloquear los efectos de una mutación genética frecuente en pacientes con melanoma maligno, un cáncer mortal con pocos tratamientos existentes, redujo significativamente los tumores en alrededor del 80 por ciento a quienes tenían la mutación. Los resultados, publicados el miércoles en la revista New England Journal of Medicine, representan un gran éxito para las llamadas terapias específicas contra el cáncer, que están diseñadas para bloquear los efectos de las mutaciones genéticas que impulsan el crecimiento de las células cancerosas.
"Este estudio representa un gran avance en el tratamiento del cáncer, y para el melanoma metastásico", afirma Matthew Meyerson, oncólogo e investigador del Instituto del Cáncer Dana Farber en Boston. Meyerson no participó en el estudio. "Es un ejemplo espectacular de cómo las terapias específicas por genoma están empezando a ayudar a los pacientes de cáncer." El fármaco en el estudio actual inhibe la actividad de una proteína llamada BRAF, que es hiperactiva en del 50 al 60 por ciento de los melanomas malignos.
Los avances durante la última década en las tecnologías genéticas han permitido a los científicos estudiar las mutaciones genéticas que subyacen en el cáncer con mayor detalle. El resultado ha sido un nuevo enfoque para el diseño de fármacos. A diferencia de la quimioterapia, que puede afectar tanto a células saludables como a cancerosas y que suele provocar efectos secundarios graves, los fármacos genéticamente específicos actúan selectivamente sobre las células cancerosas portadoras de la mutación.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA, por sus siglas en inglés) sólo ha aprobado unos pocos fármacos de este tipo y la mayoría tienen como objetivo mutaciones raras. La mutación BRAF es, en comparación, común. Descubierta en 2002, esta mutación altera la regulación de la proteína BRAF, por lo que siempre está activa. El fármaco del estudio actual está siendo desarrollado por el gigante farmacéutico Roche y por Plexxikon, una startup con sede en Berkeley, California. Este fármaco es sólo uno de una serie de inhibidores de la BRAF que se están estudiando actualmente en pruebas clínicas.
El melanoma puede tratarse eficazmente por cirugía cuando se encuentra en las primeras etapas, pero el pronóstico es sombrío una vez que el cáncer se ha diseminado más allá de la piel. Los dos fármacos disponibles en la actualidad funcionan en sólo alrededor del 10 al 20 por ciento de los pacientes. De acuerdo con los nuevos hallazgos, 37 de los 48 pacientes con la mutación respondieron al nuevo fármaco experimental, con sus tumores reduciéndose más del 30 por ciento. Los tumores desaparecieron por completo en tres de esos pacientes. Alrededor del 30 por ciento de los pacientes que tomaron el medicamento durante más tiempo desarrollaron un tipo específico de carcinoma de células escamosas, un tumor que no tiende a expandirse y que por lo general se resuelve por sí solo.
Se necesitan más estudios antes de que el medicamento pueda ser aprobado por la FDA. Sin embargo, debido a que los científicos pueden utilizar pruebas genéticas para seleccionar los pacientes para quienes es más probable que el fármaco sea eficaz, estos requieren ensayos mucho más pequeños para demostrar que el medicamento funciona. Keith Flaherty, oncólogo del Hospital General de Massachusetts, quien dirigió la investigación, señala que el proyecto refleja un nuevo enfoque racionalizado para los ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer que es más rápido y menos costoso que los métodos tradicionales.
"El estudio pone de relieve la fuerza potencial y la importancia de este tipo de enfoque", afirma Alexis Borisy, emprendedor residente de Third Rock Ventures, con sede en Boston. "En un corto período de tiempo, hemos ido desde el descubrimiento de la mutación al diseño de un medicamento que es selectivo para esa mutación, y que da lugar a importantes efectos clínicos." Borisy es el director general de las startup, Foundation Medicine, que está desarrollando herramientas de exploración genética para asociar los pacientes de cáncer con los fármacos más adecuados.
El nuevo fármaco candidato tiene sus limitaciones. Muchos pacientes desarrollan resistencia entre tres meses y dos años después de iniciar el tratamiento, un problema que ha ocurrido también con otras terapias específicas contra el cáncer.
Los científicos esperan superar este problema mediante la combinación de la droga con otros compuestos, un enfoque que funcionó con Gleevec, un fármaco específico contra el cáncer usado para tratar algunos tipos de leucemia.
"Sabemos de algunas otras alteraciones genéticas que acompañan la BRAF, por lo que la estrategia sería intentar atacar más de una", señala Flaherty. "Es como el VIH, donde los médicos habitualmente usan múltiples fármacos." Uno de estos estudios, la combinación de un inhibidor de BRAF con otro fármaco que se dirige a otra proteína de la misma vía molecular, ya ha comenzado. Los investigadores también tienen como objetivo encontrar las variaciones genéticas que llevan a la resistencia, lo que en última instancia podría ayudar a encontrar las combinaciones más eficaces.
Los beneficios de los inhibidores de la BRAF probable se extiendan más allá del melanoma; esta mutación se encuentra en aproximadamente del 7 al 8 por ciento de todos los cánceres, y ya se están realizando ensayos del fármaco contra el cáncer colorrectal.
Los científicos esperan que estudios como éstos darán lugar a una nueva forma de definir el cáncer, basándose en las características moleculares más que en el tejido de origen.
Actualmente, hay en curso varios otros estudios clínicos de fármacos específicos a otras mutaciones implicadas en diversos tipos de cánceres. Sin embargo, la mayoría de estas mutaciones son mucho menos frecuentes que la BRAF. "Una pregunta sin resolver fundamental en este campo es cuántos objetivos más habrá como el BRAF", señala Flaherty. "Ésa sigue siendo una cuestión por descubrir".
Fuente: Centro del Cáncer Peter MacCallum/Plexxikon
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